Tecovirimat para viruela símica / Tecovirimat for monkeypox

INTRODUÇÃO: Tecovirimat se dirige e inhibe la actividad de la proteína VP37 del ortopoxvirus (codificada y altamente conservada en todos los miembros del género ortopoxvirus) y bloquea su interacción con Rab9 GTPasa celular y TIP47, lo que evita la formación de viriones envueltos capaces de diseminarse a otras células.8 Originalmente aprobado para el tratamiento de la viruela, se administra por vía oral o intravenosa. La dosis por vía oral comprende 600 mg (3 cápsulas) cada 12 hs por 14 días para personas entre 40 kg a 120 kg de peso corporal, mientras que es de 600 mg tres veces al día por 14 días para personas con más de 120 kg. La infusión intravenosa es de 200 mg cada 12 hs por 14 días para personas de entre 35 kg a 120 kg, y de 300 mg cada 12 hs por 14 días para personas con más de 120 kg. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration) de los Estados Unidos aprobó en 2018 la comercialización de tecovirimat (TPOXX®) para el tratamiento de la viruela, y amplió su indicación para viruela símica en Mayo del 2022. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicines Agency) y Reino Unido ha autorizado tecovirimat (SIGA®) en Junio y Julio del 2022 para el tratamiento de viruela símica bajo uso compasivo y con vigilancia adicional. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de tecovirimat para el tratamiento de personas con viruela símica en Argentina. MÉTODOS: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la epidemia aparece y se modifica, se desarrollará un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Desarrollaremos una síntesis de evidencia viva, dado el contexto actual de producción de la evidencia y necesidad actualizada de información de calidad para la toma de decisiones en salud.13,14 Con este fin se utilizará la plataforma L-ove de Epistemonikos (https://app.iloveevidence.com/topics) para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionarán aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente. De cada una de las revisiones sistemáticas vivas identificadas se extractarán los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptará una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizará por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los protocolos de ensayos clínicos registrados y publicados, y las cohortes de pacientes con viruela símica. Se seleccionaron "mortalidad", "hospitalización", "mejoría clínica" (tiempo hasta la mejoría subjetiva, aparición de nuevas lesiones, todas las lesiones con costra y una capa de piel sana), "eventos adversos graves" como desenlaces críticos e importantes. Adicionalmente, se extractarán datos relacionados con efectos de subgrupo potencialmente relevantes para la toma de decisión, con especial énfasis en el tiempo de evolución, la severidad de la enfermedad y el estado inmunológico. Para confeccionar las conclusiones en el efecto de las intervenciones evaluadas sobre los desenlaces priorizados, utilizamos lineamientos publicados, específicamente desarrollados a tal fin. RESULTADOS: Se identificaron 3 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que incluyeron 572 voluntarios sanos (no se incluyeron pacientes con viruela símica), en los que se administró tecovirimat en comparación con el mejor estándar de atención y 3 ensayos clínicos no aleatorizados (ECNA) con 588 pacientes con viruela símica en los que se administró tecovirimat (estudios de una sola rama). CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia muestra que existe incertidumbre (certeza muy baja ⨁◯◯◯) en relación al efecto del uso de tecovirimat sobre mortalidad, la hospitalización, el desarrollo de secuelas, la mejoría clínica, la aparición de nuevas lesiones, y la resolución de las lesiones. Sin embargo, podría incrementar el riesgo de eventos adversos graves (⨁⨁◯◯ certeza Baja). La tecnología no está autorizada para su comercialización por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica de nuestro país al momento de la fecha de realización del presente informe, mientras que al precio de referencia internacional relevado la tecnología tendría un costo elevado. Se estima que tecovirimat cumple criterios para ser utilizado en el marco del uso de emergencia monitoreado de intervenciones no registradas y experimentales (MEURI). No se identificaron guías de práctica clínica de adecuada calidad metodológica actualizadas que mencionen la tecnología en la indicación evaluada.

Eficacia y seguridad de TECOVIRIMAT para el tratamiento de las personas afectadas por viruela del mono / Efficacy and safety of TECOVIRIMAT for treatment of people affected by monovirus

INTRODUCCIÓN: La viruela del mono, es causada por el virus del género Orthopoxvirus, de la familia Poxviridae, este incluye al virus variola (causante de la viruela). Se descubrió por primera vez en 1958, cuando ocurrieron dos brotes de una enfermedad similar a la viruela en colonias de monos mantenidos para la investigación, de ahí el nombre "viruela del mono". El primer caso humano de viruela del mono se registró en 1970 en la República Democrática del Congo durante un período de intensificación de los esfuerzos para eliminar la viruela. Desde entonces, la viruela del mono ha sido reportada en humanos en otros países de África central y occidental. En África, la infección la viruela del mono se ha detectado en algunas especies de roedores y primates. La información sobre la evolución natural de esta virosis es limitada, y es necesario ampliar más estudios para identificar el reservorio del virus de la viruela del mono y la forma en que se mantiene en la naturaleza. CUADRO CLÍNICO: La infección tiene 3 fases: 1. Fase de incubación (5 a 7 días), en esta fase no hay transmisión. 2. Fase prodrómica: días 0 a 5, luego del inicio de síntomas caracterizado por fiebre, cefalea, linfadenopatía, dolor de espalda, mialgia, fatiga y adenopatías que lo caracterizan. Puede haber transmisión incluso en esta fase. Fase eruptiva: aparición de lesiones dérmicas tipo exantema desde maculopápulas (lesiones de base plana) a vesículas (ampollas llenas de líquido), pústulas y las subsiguientes costras se produce en unos 10 días. En esta fase es posible la transmisión de persona a persona. En base a la evidencia, no se cuentan con tratamientos específicos dirigidos hasta la fecha. Se recomiendan medidas de soporte y tratamiento sintomático: paracetamol, cuidados de la piel (limpieza frecuente). TECNOLOGÍA SANITARIA: Tecovirimat es un medicamento antiviral indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones virales en adultos y niños con un peso corporal de 13 kg como mínimo: o Viruela o Viruela del mono o Viruela bovina Tecovirimat también está indicado para el tratamiento de las complicaciones provocadas por la replicación del virus de la viruela vacunoide tras la vacunación antivariólica en adultos y niños con un peso corporal de 13 kg como mínimo. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad del Tecovirimat en las personas afectadas con viruela del mono. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos bibliográficas: MEDLINE (PubMed), LILACS, Cochrane Library, así́como en buscadores genéricos de Internet incluyendo Google Scholar. Así también, se hizo una búsqueda en agencias que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC). RESULTADOS: No se encontraron ensayos clínicos, revisiones sistemáticas, guías de práctica clínica o evaluación de tecnologías sanitarias. CONCLUSIONES: La evidencia en relación a la eficacia y seguridad del Tecovirimat es aún insuficiente para el tratamiento de las personas afectadas con viruela del mono.

Letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos receptores soropositivos para CMV (R+) submetidos ao transplante de células-tronco hematopoiéticas alogênico / Letermovir for prophylaxis of cytomegalovirus (CMV) infection and disease in CMV (R+) seropositive adult recipients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

INTRODUÇÃO: A infecção clinicamente significativa por citomegalovírus (ICS-CMV) é um importante fator associado a mortalidade em pacientes submetidos ao transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH). Estima-se que a incidência de ICS-CMV no período pós TCTH seja de 30% a 70% nos indivíduos transplantados. Diante disso, a ICS-CMV é considerada uma complicação no TCTH alogênico, que pode desencadear doenças agudas e tardias. Atualmente, como forma de prevenir a doença pelo CMV (DCMV), é empregada a terapia preemptiva com o medicamento ganciclovir, que é indicado quando o receptor IgG positivo desenvolve evidências de infecção por CMV. No entanto, o uso desse medicamento é limitado pelo risco de neutropenia, uma complicação que pode comprometer a estabilidade do TCTH. PERGUNTA DE PESQUISA: Letermovir como profilaxia da infecção e doença por CMV é eficaz, efetivo, seguro e custo-efetivo, em pacientes adultos receptores de TCTH alogênico R+, frente a qualquer comparador? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: O demandante apresentou pergunta PICO para revisão de literatura, que incluiu revisões sistemáticas com ou sem metanálise e ensaios clínicos randomizados. A busca incluiu o ensaio clínico randomizado (ECR) de fase III (Marty et al., 2017) e dois estudos de extensão deste ECR. Foi realizada uma nova busca em literatura com reformulação do PICO, contemplando revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados e estudos observacionais sem restrição de comparador. Ao final, foram incluídos 18 estudos, entre experimentais e observacionais. De modo geral, o ECR demonstra a eficácia do letermovir na redução da incidência de ICS-CMV. No entanto, não foi verificada diferença estatisticamente significativa na mortalidade por todas as causas e na sobrevida global relacionada ao letermovir. Os estudos observacionais, em geral, apresentam resultados semelhantes aos encontrados no ECR pivotal. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Uma nova análise econômica foi construída, uma vez que o horizonte temporal de acompanhamento dos pacientes, pelo demandante, foi extrapolado de dois a 15 anos após o transplante. A nova análise foi estimada com o acompanhamento de um ano, considerando a história natural da doença. O demandante apresentou um modelo de árvore de decisão para avaliar a razão de custo-efetividade incremental (RCEI) e a razão de custo-utilidade incremental (RCUI) do uso profilático de letermovir em relação à não profilaxia em pessoas R+ para CMV submetidas a TCTH. O modelo considerou a probabilidade de desenvolvimento de ICS-CMV e, consequentemente, DCMV e complicações. Após análise crítica, e diante dos problemas e das inconsistências identificadas no modelo econômico do demandante, considerou-se mais prudente a elaboração de uma nova avaliação econômica, em um modelo de árvore de decisão, comparando a profilaxia com letermovir e placebo (sem profilaxia), levando em consideração os principais desfechos da doença em horizonte temporal de um ano. A nova análise resultou em custo de R$ 84.451,73 para a profilaxia com letermovir e R$27.416,06 sem realização de profilaxia em um ano pós TCTH. O uso de letermovir implicou em custo incremental de R$57.035,67 e em efetividade incremental de 0,0525 anos, aproximadamente 18 dias de vida ganhos, com RCEI de R$1.086.063,38 por ano de vida ganho. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A partir dos parâmetros adotados no modelo da avaliação econômica, foi recalculada a análise de impacto orçamentário incremental na perspectiva do Sistema Único de Saúde e com horizonte temporal de cinco anos. Foram projetados dois cenários, o primeiro, atual, sem a incorporação de letermovir (cenário referência) e o segundo com a incorporação do medicamento para a profilaxia de infecção por citomegalovírus (CMV) em pacientes adultos provenientes do transplante alogênico de células hematopoiéticas (TCTH) (cenário alternativo). Ao final, os valores recalculados geraram uma estimativa de impacto orçamentário incremental de R$100.075.649, enquanto o demandante estimou um valor maior para o mesmo cenário de difusão gradativa, de R$100.950.787. Para o cenário de difusão mais acelerada, o valor de impacto estimado foi de R$271.969.304, enquanto o valor estimado pelo demandante foi menor, totalizando R$233.978.508. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Na análise foi identificada uma tecnologia potencial para compor o esquema terapêutico e de profilaxia da infecção e doença causadas pelo CMV em adultos receptores de transplantes de células tronco hematopoiéticas alogênico e soropositivos ao CMV (R+). Esta tecnologia é uma terapia pronta para ser administrada por via intravenosa que compreende parcialmente antígeno leucocitário humano (HLA) - linfócitos T alogênicos específicos compatíveis, para o potencial tratamento intravenoso de infecções causadas por agentes virais, incluindo CMV. Foram detectados cinco estudos que estão avaliando a eficácia e a segurança dessa terapia, com previsão de conclusão para 2023. Contudo, o seu mecanismo de ação ainda não está estabelecido. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O uso profilático de letermovir em pacientes R+ para CMV pós TCTH alogênico demonstra resultados benéficos na prevenção de ICS-CMV, conforme relatos do ECR e dos estudos observacionais incluídos neste Relatório. Apesar disso, o medicamento não demostra diferenças estatisticamente significantes nos eventos de doença do enxerto contra hospedeiro, neutropenia, doença renal aguda e mortalidade em 48 semanas. Quanto à segurança, observou-se que ainda são escassas as informações a respeito dos eventos adversos relacionados ao medicamento. A avaliação econômica resultou em custo incremental de R$ 57.035,67 com efetividade incremental de 0,0525 anos, aproximadamente 18 dias de vida ganhos, com RCEI de R$1.086.063,38 por ano de vida ganho. O impacto orçamentário não demonstra resultados de economia para o SUS, quando comparado ao tratamento atual. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros presentes na 111ª Reunião Ordinária, no dia 03 de agosto de 2022, deliberaram, por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar desfavorável a incorporação do letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos receptores positivos para CMV (R+) de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico. Considerou-se a ausência de redução na mortalidade por todas as causas com o uso do letermovir; os custos significativos por anos de vida ganhos na avaliação econômica e os valores estimados no impacto orçamentário com uma possível incorporação do letermovir. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública (CP) nº 60/2022 foi realizada entre os dias 13/09/2022 e 03/10/2022. Foram recebidas 80 contribuições, sendo 59 pelo formulário para contribuições técnico-científico e 21 pelo formulário pra contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. As contribuições abordaram a eficácia, a efetividade e a segurança do letermovir. Sobre as contribuições técnicas, não se identificou nenhuma evidência científica adicional que pudesse modificar o entendimento preliminar da Conitec sobre a tecnologia. A empresa demandante apresentou uma nova proposta comercial, especificamente para a apresentação de letermovir 240 mg, caixa com 28 comprimidos, com redução de 17,8% do preço inicialmente proposto. A análise de custo-efetividade, considerando o novo preço, resultou em RCEI de R$ 973.629,01 por ano de vida ganho, em um ano de acompanhamento. O impacto orçamentário em cenário de difusão gradativa passou a ser R$ 90.365.646,83 e, em cenário de difusão acelerada, R$ 249.467.644,99. Nas contribuições de experiência ou opinião, todos os 20 participantes manifestaram-se favoráveis à incorporação da tecnologia avaliada e, portanto, em discordância com a recomendação preliminar da Conitec. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros presentes na 114ª Reunião Ordinária, no dia 10 de novembro de 2022, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos soropositivos para CMV (R+) receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico. Considerou-se os valores significativos da avaliação econômica e do impacto orçamentário. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 782/2022. DECISÃO: Não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o letermovir para profilaxia de infecção e doença causadas pelo citomegalovírus (CMV) em adultos soropositivos para CMV (R+) receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) alogênico, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 170, publicada no Diário Oficial da União nº 230, seção 1, página 295, em 8 de dezembro de 2022.

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: Tecovirimat para o tratamento da monkeypox / Technological horizon monitoring alert: Tecovirimat for the treatment of monkeypox

A TECNOLOGIA: Descrição da tecnologia: Tecovirimat é um antiviral sintético inibidor da atividade da proteína viral VP37, indicado para o tratamento da infecção por monkeypox. A proteína VP37, codificada por um gene altamente conservado do gênero orthopoxvirus, está presente na superfície do vírus e envolvida no processo de encapsulação e secreção de suas formas extracelulares. O fármaco inibe o último estágio de replicação viral, a partir do bloqueio da interação de VP37 com proteínas celulares do hospedeiro (Rab9 GTPase e TIP47), o que impede a formação de viriões encapsulados competentes, necessários para a disseminação sanguínea, célula a célula e de longo alcance do vírus. A atividade antiviral de tecovirimat é específica para os orthopoxvirus, ou seja, não inibe a ação de outros tipos de DNA ou RNA-vírus e a proliferação celular. Em estudos pré-clínicos com modelos animais, o fármaco demonstrou boa eficácia contra a monkeypox quando administrado no início da infecção, aumentando as taxas de sobrevivência. A segurança e a tolerabilidade do medicamento também foram apontadas em ensaios clínicos com humanos, sendo raros os eventos adversos (náusea e cefaleia). Entretanto, a eficácia de tecovirimat em humanos ainda não foi bem estabelecida. O medicamento pode afetar a imunogenicidade quando administrado concomitantemente com a vacina ACAM2000. INFORMAÇÕES REGULATÓRIAS: Informações sobre registro: No dia 26 de agosto de 2022, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) aprovou a dispensa de registro para importação e uso exclusivo pelo Ministério da Saúde do medicamento tecovirimat no tratamento da monkeypox no Brasil (RDC 747/2022). Essa dispensa é temporária, com validade de seis meses, desde que não seja expressamente revogada pela Anvisa. O medicamento aprovado está disponível na forma de cápsulas duras com concentração de 200 mg, destinadas à administração oral, para o tratamento de doenças causadas pelo orthopoxvirus em adultos, adolescentes e crianças com peso corporal mínimo de 13 kg12. PANORAMA DE DESENVOLVIMENTO: Estratégia de busca: Foi realizada uma busca no ClinicalTrials.gov14 e no Cortellis1 em 30 de agosto de 2022 para a identificação de ensaios clínicos (em qualquer fase em andamento ou finalizados em até cinco anos, registrados no ClinicalTrials.gov) que avaliassem o uso de tecovirimat no tratamento da monkeypox. A busca identificou seis ensaios clínicos, sendo que cinco avaliavam a tecnologia em questão para smallpox; o outro avaliava o uso de tecorivimat para orthopoxvirus, entretanto, foi finalizado em 2010. Portanto, nenhum ensaio clínico atendeu aos critérios de inclusão. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A monkeypox é uma doença zoonótica viral causada por um orthopoxvirus, também denominado monkeypox, endêmica das regiões de floresta tropical da África, principalmente na África Ocidental e Central. Devido ao rápido aumento de incidência de casos da doença em países não endêmicos, a partir da transmissão humana, em julho de 2022, a OMS decretou Emergência de Saúde Pública de Importância Internacional. Atualmente, a única tecnologia disponível para o tratamento de monkeypox é o tecovirimat, cuja dispensa de registro foi aprovada pela Anvisa em agosto de 2022. Devido à raridade da doença, a efetividade do medicamento foi avaliada apenas em estudos pré-clínicos conduzidos com animais infectados. Segundo os resultados desses estudos, o medicamento foi capaz de reduzir em cerca de 80% o risco de morte quando o tratamento era iniciado entre o quarto e quinto dia da infecção. Em estudos de segurança com humanos não infectados, o medicamento apontou para adequada segurança e tolerabilidade, sendo os eventos adversos mais comuns náusea e cefaleia. Diante disso, essa tecnologia tem potencial de auxiliar no controle dos casos de monkeypox no Brasil. Para que ocorra a oferta desse medicamento no SUS, é necessária sua análise pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec), conforme disposto na Lei nº 12.401/2011, que alterou a Lei nº 8.080/1990. Os relatórios de recomendação da Conitec levam em consideração as evidências científicas sobre eficácia, a acurácia, a efetividade e a segurança do medicamento, e, também, a avaliação econômica comparativa dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas e o impacto da incorporação da tecnologia no SUS. Ressalta-se a excepcionalidade prevista no art. 29 do Decreto 7.646/2011, que prevê que o Ministro de Estado da Saúde poderá, em caso de relevante interesse público, mediante processo administrativo simplificado, determinar a incorporação ou alteração pelo SUS de tecnologias em saúde. O comando é regulamentado pelos arts. 25-A e 25-B do anexo XVI da Portaria de Consolidação GM/MS nº 1/201716. Conforme o normativo, considera-se caso de relevante interesse público a situação de emergência em saúde pública de importância nacional.

Remdesivir para el tratamiento de pacientes con COVID-19: (3 de junio de 2022) / Remdesivir for the treatment of patients with COVID-19: (June 3, 2022)

INTRODUCCIÓN: El remdesivir fue evaluado originalmente en ensayos clínicos para abordar el brote de virus del ébola en 2014.(13) Con la demostración de que remdesivir poseía una amplia actividad contra otros virus de ARN, incluidos los coronavirus, múltiples grupos evaluaron su actividad antiviral in vitro como in vivo en otras indicaciones. Posteriormente, se confirmó su actividad antiviral contra los coronavirus zoonóticos MERS, así como los coronavirus humanos circulantes HCoV-OC43 y HCoV-229E, agentes causantes del resfriado común.(14) Recientemente, también ha demostrado su actividad in vitro frente al SARS-CoV-2.(15) En un modelo de macaco Rhesus con infección por SARS-CoV-2 donde el tratamiento con remdesivir se inició poco después de la inoculación, los animales tratados con este fármaco presentaron niveles de virus más bajos en los pulmones y menos daño pulmonar respecto a los animales de control. Aunque este modelo animal no representa la enfermedad grave observada en algunos pacientes con COVID-19, se tomaron estos hallazgos como una posibilidad biológica para iniciar estudios clínicos con este fármaco antiviral en pacientes con COVID-19. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad, conveniencia y recomendaciones disponibles acerca del empleo de remdesivir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en Argentina. MÉTODOS: Efectos en la Salud: Teniendo en cuenta la velocidad con la que la información relacionada a la pandemia aparece y se modifica, se desarrolló un protocolo sustentado en proyectos que resume activamente la evidencia científica a medida que la misma se hace disponible. Con este fin se utilizó la plataforma L- ove de Epistemonikos https://app.iloveevidence.com/topics para identificar revisiones sistemáticas "vivas". Se seleccionaron aquellas con una calidad metodológica apropiada evaluada a través de la herramienta AMSTAR-2, y que a su vez llevaran un proceso de actualización frecuente. De cada una de las revisiones sistemáticas identificadas se extractaron los efectos de la intervención sobre los desenlaces priorizados como importantes o críticos y la certeza en dichos efectos. Para la priorización de los desenlaces se adoptó una perspectiva desde el paciente considerando sus potenciales preferencias. La selección se realizó por consenso entre los autores y supervisores del informe considerando los resultados de múltiples ejercicios de priorización publicados, realizados en el marco del desarrollo de distintas guías de práctica clínica. Implementación: Este dominio contempla dos subdominios: la existencia de barreras y facilitadores en nuestro contexto para la implementación de la tecnología evaluada no consideradas en los otros dominios analizados, y los costos comparativos en relación con otras intervenciones similares. Con el objetivo de emitir un juicio de valor sobre la magnitud de dichos costos, en pacientes hospitalizados se utilizó como comparador al tratamiento con dexametasona, que ha demostrado ser una intervención accesible y de beneficios importantes en el contexto analizado. Recomendaciones: Para la identificación de recomendaciones sustentadas en evidencia y actualizadas, se utilizó la plataforma COVID recmap. Se seleccionaron aquellas guías con rigor metodológico apropiado según la herramienta AGREE II (> 70%) y se incorporaron sus recomendaciones al informe. RESULTADOS: Se identificaron tres revisiones sistemáticas que cumplieron con los criterios de inclusión del presente informe y reportaron resultados: Las revisiones sistemáticas identificadas incluyeron 12 estudios aleatorizados para remdesivir en COVID19 que aleatorizaron un total de 9869 pacientes. Los resultados de 12 ECCA, incluyendo los resultados finales del ensayo SOLIDARITY, muestran que, en pacientes hospitalizados con COVID-19 y enfermedad de moderada a crítica, el remdesivir probablemente reduce la mortalidad y la necesidad de ventilación mecánica invasiva, y podría mejorar el tiempo de resolución de los síntomas. La certeza de la evidencia fue clasificada como moderada debido a la imprecisión. En pacientes con enfermedad leve de comienzo reciente, el remdesivir podría reducir las hospitalizaciones, pero la certeza de la evidencia es baja también por imprecisión. Adicionalmente, existe información sobre la efectividad in vitro de remdesivir frente a las diferentes variantes de SARS-CoV-2. Esta información se encuentra disponible en OpenData Portal, que condensa lo reportado por conjunto priorizado de publicaciones (preprints y artículos revisados por pares). resultados muestran que remdesivir podría tener una efectividad similar frente a las nuevas variantes del SARS-CoV-2, incluida Omicrón y subvariantes (B.1.1.529; BA.1.1; BA.1; BA.1 [+Q493K]; BA.2; B.1.1.529 [+F694Y] en comparación de las variantes predominantes al momento de realizarse los estudios. CONCLUSIONES: El cuerpo de la evidencia disponible, muestra que en pacientes con enfermedad leve o de reciente comienzo y factores de riesgo para progresión a enfermedad severa, remdesivir podría disminuir las hospitalizaciones y podría aumentar la velocidad para la mejoría clínica y resolución de los sintomas. Sin embargo, la magnitud de la reducción solo resulta importante (mayor a 1%) para pacientes sin esquema de vacunación completo o con riesgo de respuesta inmune inapropriada. En pacientes hospitalizados con enfermedad severa en cambio, el remdesivir probablemente reduce la mortalidad y la necesidad de ventilación mecánica invasiva y podría mejorar el tiempo de resolución de los síntomas, sin aumentar los eventos adversos sérios. A pesar que remdesivir se encuentra autorizado para su comercialización en Argentina, existen algunas situaciones que podrían constituir barreras para el acceso. La vía de administración endovenosa podría no ser aceptada en personas con enfermedad leve. Además, el costo del tratamiento es muy elevado y existe una extensa población objetivo para la aplicación de este tratamiento, que podrían constituir también barreras de acceso. Las guías sugieren el tratamiento con remdesivir condicionado a aquellos pacientes no graves con mayor riesgo de hospitalización. También sugieren en forma condicional utilizar remdesivir en pacientes hospitalizados que requieren oxígeno y recomiendan fuertemente no utilizar en adultos hospitalizados con COVID-19 que requieran ventilación no invasiva o invasiva. En el contexto de América Latina y el Caribe, se sugirió que cada país debe evaluar la decisión de su uso con base en los recursos disponibles, la factibilidad de su implementación, el acceso, los factores específicos del paciente (p. ej., la duración de los síntomas, el funcionamiento renal, las interacciones farmacológicas), la cobertura de vacunación y la forma de administración. También, es importante que se determine la capacidad de los servicios para poder administrar los medicamentos y considerar el tiempo adecuado para su uso.

Eficacia y Seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19 / Efficacy and Safety of Molnupiravir for the treatment of COVID-19

ANTECEDENTES: Este informe se efectúa en atención a la solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas de Salud Pública del Ministerio de Salud. El objetivo es sintetizar la evidencia científica publicada respecto a la eficacia y seguridad de Molnupiravir en el tratamiento de pacientes con COVID-19. La UNAGESP elaboró 2 notas técnicas previas, vinculadas a esta solicitud - SNT N° 08-2021: Eficacia y Seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19 de fecha 6 de setiembre de 2021 - SNT N° 002-2022: Eficacia y Seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19, actualización al 29 de diciembre de 2021, de fecha enero de 2022. El presente informe actualiza la información previamente señalada. MÉTODOS: Pregunta PICO abordada en este informe: En pacientes adultos con COVID-19 ¿la administración de Molnupiravir es eficaz y seguro en comparación a no administrarlo para el tratamiento de COVID-19? Criterios de elegibilidad: Los criterios de selección de los estudios fueron los siguientes: Revisiones sistemáticas de Ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o ECA que reporten resultados para al menos uno de los desenlaces de interés. Idioma: inglés o español. Se excluyeron estudios preclínicos, series de casos, reportes de casos, reportes breves y cartas al editor. Métodos para la búsqueda e identificación de la evidencia: Para la identificación de las revisiones sistemáticas se efectuó una búsqueda manual en la plataforma de COVID-END, recuperándose dos revisiones sistemáticas vivas: a. Revisión sistemática del Consorcio COVID-NMA disponible en https://covidnma.com/living_data/index.php?treatment1=Molnupiravir&submit=Validate#comparisons_div actualizada al 25 de febrero de 2022(2). b. Revisión Rápida de la Organización Panamericana de la Salud (OPS)(3), versión del 22 de febrero de 2022(4), disponible en https://iris.paho.org/handle/10665.2/52719 RESULTADOS: El Molnupiravir es un profármaco con actividad antiviral contra el SARS-CoV-2 cuyo mecanismo de acción es conocido como catástrofe de error viral o mutagénesis letal, ya que produce una acumulación de errores en el genoma viral que conduce a la inhibición de la replicación. Molnupiravir se metaboliza al análogo de nucleósido de la citidina, NHC, que se distribuye en las células donde el NHC se fosforila para formar el ribonucleósido trifosfato farmacológicamente activo (NHC-TP) el cual se incorpora en el ARN del SARS-CoV-2 mediante la ARN polimerasa viral para ejercer el mecanismo de acción. El 23 de diciembre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration), emitió la autorización de uso de emergencia del Molnupiravir para el tratamiento de la enfermedad por COVID-19 de leve a moderada en adultos con resultados positivos en las pruebas virales directas del SARS-CoV-2 y que tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave y para quienes las opciones alternativas de tratamiento para la COVID-19 aprobadas o autorizadas por la FDA no son accesibles o clínicamente adecuadas. La dosis autorizada es de 800 mg por vía oral cada 12 horas durante 5 días, que debe iniciarse tan pronto como sea posible luego del diagnóstico y dentro de los 5 días de la aparición de los síntomas. No está autorizado para su uso en pacientes menores de 18 años, para el inicio del tratamiento en pacientes que requieren hospitalización debido a la COVID-19, para usar durante más de 5 días consecutivos y para profilaxis previa o posterior a la exposición para la prevención de COVID-19. En el país, el uso del Molnupiravir cuenta con registro sanitario condicional. CONCLUSIONES: Molnupiravir es un profármaco con actividad antiviral contra el SARS-CoV-2. Ha sido autorizado por la FDA de Estados Unidos para el tratamiento de COVID-19 leve a moderado en adultos con enfermedad de reciente comienzo, quienes tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave y para quienes las opciones alternativas de tratamiento aprobadas o autorizadas por la FDA no son accesibles o clínicamente adecuadas. En el país, el uso del Molnupiravir cuenta con registro sanitario condicional. El objetivo del informe fue sintetizar la evidencia científica respecto a la eficacia y seguridad del molnupiravir en el tratamiento de pacientes con COVID-19. La evidencia en pacientes adultos no hospitalizados, no vacunados, con COVID-19 leve a moderado, tiempo de enfermedad ≤ 5 días y con factores de riesgo para progresión a enfermedad severa mostró lo siguiente: - Molnupiravir en comparación a no administrarlo probablemente tiene un efecto pequeño sobre la mortalidad por cualquier causa a los 28 días: 11 muertes menos por cada 1000 pacientes tratados, IC 95%: 13 menos a 6 menos; 3 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), 1937 participantes; certeza moderada. - Molnupiravir probablemente reduce las hospitalizaciones o la muerte por cualquier causa a los 28 días en comparación a no administrarlo, aunque el tamaño del efecto podría ser importante o pequeño: 28 pacientes menos por cada 1000 tratados se hospitalizaron o murieron, IC 95%: 46 menos a 2 menos; 2 ECA, 1735 participantes, certeza moderada. - Molnupiravir podría no incrementar la incidencia de eventos adversos serios en comparación con No administrarlo: 23 pacientes menos por cada 1000 tratados, IC 95%: 39 menos a 3 más; 4 ECA, 1955 participantes; certeza baja. En pacientes hospitalizados, con COVID-19 moderado o severo, no vacunados y más de 5 días desde el inicio de síntomas, la administración de Molnupiravir podría incrementar la mortalidad por cualquier causa a los 28 días (certeza baja), no incrementaría la incidencia de eventos adversos y eventos adversos serios (certeza baja) y es incierto si tendría algún impacto en la progresión a ventilación mecánica (certeza muy baja). Hasta la fecha del informe no se identificaron resultados publicados sobre la eficacia o efectividad de Molnupiravir en pacientes con antecedente de vacunación contra COVID-19 o en un contexto de circulación de la variante omicrón. Estudios in vitro mostraron que la actividad antiviral de Molnupiravir se mantuvo frente a la variante Ómicron. En estudios in vivo, redujo la replicación viral en vías respiratorias superiores y en tejido pulmonar en modelos animales que simulaban una infección viral leve o con afectación pulmonar no severa respectivamente.

Efectividad y seguridad de Remdesivir en el tratamiento de COVID-19 / Effectiveness and safety of Remdesivir in the treatment of COVID-19

ANTECEDENTES: El presente informe se efectúa a solicitud de la Dirección General de Intervenciones Estratégicas en Salud Públicas del Ministerio de Salud, que indica informar sobre la evidencia actual sobre la eficacia y seguridad de Remdesivir que se encuentren disponibles en la literatura científica. El objetivo del presente informe es brindar la evidencia disponible sobre eficacia y seguridad de Remdesivir en el tratamiento de COVID-19. METODOS: Formulación de la pregunta PICO: ¿Cuál es la eficacia y seguridad de Remdesivir en el tratamiento de COVID-19, disponibles en la evidencia científica? Búsqueda y selección de la literatura científica: Se efectuó una búsqueda electrónica bases de datos MEDLINE/PubMed y Cochrane Library, sobre las RS y ECA publicados de Remdesivir, con fecha límite 22 de octubre de 2021. La búsqueda fue limitada a documentos desarrollados en idioma español o inglés, registrados por fecha de publicación entre el Agosto y Octubre de 2021, con el fin de actualizar la opinión técnica de Evidencia Actualizada de Remdesivir presentada el 16 de Agosto del presente año. Resultados: La actualización de las búsquedas en bases de datos mencionadas durante el periodo de Agosto de 2021 y Octubre de 2021, no presentan resultados que actualicen la opinión técnica presentados el 16 de Agosto de 2021. Se presentan a continuación los hallazgos que se encuentran vigentes a la fecha: Remdesivir es un medicamento antiviral con propiedades para inhibir la replicación viral ARN polimerasa del SARS-CoV-2. Los resultados positivos de los primeros estudios atrajeron la atención de los medios de comunicación y condujeron a la autorización del uso de emergencia del remdesivir en COVID-19. Es necesario conocer a fondo las pruebas actuales sobre los efectos del remdesivir como tratamiento de la infección por el SARS-CoV-2, basadas en ensayos controlados aleatorios (ECA). Ha sido diseñado por Gilead Sciences para el tratamiento del virus del ébola y las infecciones generadas por el virus de Marburgo. Desde inicios del 2002 ha mostrado resultados positivos en el tratamiento del SARS-CoV-2. CONCLUSIONES: Según la evidencia disponible, remdesivir probablemente tiene poco o ningún efecto sobre la mortalidad por todas las causas hasta los 28 días en adultos hospitalizados con infección por el SRAS-CoV-2. No existe certeza sobre los efectos del remdesivir en la mejoría y el empeoramiento clínico. Los hallazgos disponibles fueron insuficientes para examinar el efecto del remdesivir sobre la mortalidad en los subgrupos definidos por la asistencia respiratoria al inicio del estudio.

Rendesivir para tratamento de pacientes com COVID-19 hospitalizados com pneumonia e necessidade de suplementação de oxigênio / Rendesivir for the treatment of patients with COVID-19 hospitalized with pneumonia and need for oxygen supplementation

INTRODUÇÃO: No dia 12 de março de 2021 a ANVISA concedeu o registro para comercialização de rendesivir no Brasil como primeiro e único medicamento com indicação aprovada em bula, para tratamento de pacientes com COVID-19 com pneumonia e necessidade de suplementação de oxigênio (baixo ou alto fluxo e ventilação mecânica não invasiva). A autorização fornecida pela ANVISA para uso do medicamento no Brasil, diverge da recomendação da OMS que desaconselha o uso do rendesivir para tratamento de pacientes hospitalizados por COVID-19, independente de sua gravidade usando como base os resultados interinos do estudo Solidarity (14). Este estudo revelou que o uso do rendesivir, assim como outros antivirais analisados, não foi capaz de reduzir de forma significativa a mortalidade geral ou de nenhum subgrupo estudado, nem retardar o início da ventilação mecânica ou reduzir o tempo de hospitalização. A redução do tempo de internação para a ANVISA foi um critério importante para o contexto brasileiro devido a constante falta de leitos disponíveis para o tratamento dos pacientes acometidos pela COVID-19. DEMANDANTE: Gilead Sciences Farmacêutica Brasil Ltda. PERGUNTA: O uso do rendesivir é eficaz e seguro para tratamento de pacientes hospitalizados com COVID-19 e que necessitam de suplementação de oxigênio (de baixo ou alto fluxo e ventilação mecânica não invasiva)? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: As evidências avaliadas baseiam-se em quatro ensaios clínicos randomizados, onde dois compararam rendesivir com placebo e outros dois comparando rendesivir com cuidado padrão. Foram obtidos resultados favoráveis ao rendesivir com maior probabilidade de recuperação no 29º dia (Hazard Ratio [HR] 1,29, 95%IC 1,12-1,49, p<0,001) em um dos estudos. Para o desfecho mortalidade no 29º dia, os resultados do mesmo ensaio foram significativos apenas para o subgrupo de pacientes que necessitavam de suplementação de oxigênio de baixo ou alto fluxo (HR = 0,30, 95%IC 0,14- 0,64). Ao sumarizar os dados dos quatro estudos observou-se que em pacientes hospitalizados com COVID-19, o uso do rendesivir comparado com o grupo controle não resultou em diferenças estatisticamente significativas tanto quanto os desfechos de mortalidade (Risco Relativo [RR]: 0,98, 95%IC 0,84-1,14); necessidade de ventilação mecânica (RR: 0,77, 95%IC 0,48-1,22) e recuperação (RR: 1,09, 95%IC 1,03-1,15), segundo três estudos. O rendesivir comparado com placebo e cuidado padrão pode reduzir em 25% o risco da ocorrência de eventos adversos sérios (RR: 0,75, 95%IC 0,63-0,90). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Os resultados do modelo econômico apresentado pelo demandante têm limitações que tornam incertos os resultados do modelo econômico apresentado, de forma que a sua utilização para tomada de decisão sobre a tecnologia é duvidosa. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário incremental após a proposta de redução de preço pelo demandante foi estimado em aproximadamente 28 bilhões de reais, como melhor cenário. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas oito tecnologias potenciais para a indicação clínica. O opaganib consiste no primeiro agente de uma nova classe farmacológica, a dos inibidores de esfingosina-quinases. Outro potencial medicamento para a indicação a ser administrado por via oral e em combinação ao cuidado padrão (não especificado no protocolo do estudo), é o fostamatinib. O reparixin é um análogo do ibuprofeno e sua eficácia para o tratamento de pacientes com pneumonia grave acometidos por COVID-19 está sendo avaliada. O BDB-001 e o ravulizumab têm como alvo farmacológico o fator C5a do sistema complemento. Os anticorpos monoclonais canaquinumab, mavrilimumab e tocilizumabe também estão em desenvolvimento. Além disso, foram identificados três depósitos de patentes relacionados ao rendesivir no Instituto Nacional da Propriedade Intelectual. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O balanço entre os aspectos positivos e negativos do rendesivir foi desfavorável ao seu uso no tratamento de pacientes com COVID-19. Apesar do baixo risco de eventos adversos, houve uma baixa confiança na eficácia do medicamento, uma vez que os resultados dos estudos são discrepantes e baseados em uma análise de subgrupo de apenas um estudo. O impacto orçamentário estimado foi considerado elevado. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Diante do exposto, a Conitec, em sua 98ª Reunião Ordinária, realizada no dia 10 de junho de 2021, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS do rendesivir para o tratamento da doença causada pelo coronavírus 2019 (COVID19), em pacientes adultos com pneumonia que requerem suplementação de oxigênio de baixo ou alto fluxo. Foi discutido, emplenária, que a evidência disponívelsobre a tecnologia emavaliação foi baseada emestudos adaptativos heterogêneos, com importantes limitações metodológicas, que podem se traduzir em resultados devidos apenas ao acaso. Além disso, o perfil de segurança do rendesivir, quando comparado aos medicamentos de cuidado padrão, mostrou que o medicamento está associado a um risco aumentado de bradicardia em pacientes diagnosticados com COVID-19. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 90 contribuições, sendo 34 contribuições técnico-científicas e 56 de experiência e opinião. Diante das argumentações apresentadas, o plenário da Conitec entendeu que não houve argumentação suficiente para mudança de entendimento acerca de sua recomendação preliminar, com base nas evidências científicas apresentadas, tampouco na redução de preço proposta pelo fabricante. Desse modo, a Comissão, diante das incertezas quanto à eficácia do medicamento, manteve a posição desfavorável à incorporação do rendesivir para o tratamento dos pacientes hospitalizados com pneumonia provocada pelo COVID-19 com necessidade de suplementação de oxigênio. DELIBERAÇÃO FINAL: O Plenário da Conitec, em sua 100ª Reunião Ordinária, no dia 05 de agosto de 2021, deliberou por unanimidade recomendar a não incorporação do rendesivir para o tratamento de pacientes com COVID-19 com necessidade de suplementação de oxigênio (baixo ou alto fluxo, ventilação não invasiva) no âmbito do SUS, com base nas incertezas quanto à eficácia do medicamento. Foi assinado o Registro de Deliberaçã nº 651/2021. DECISÃO: Não incorporar o rendesivir para tratamento de pacientes com Covid-19 hospitalizados com pneumonia e necessidade de suplementação de oxigênio, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 60, publicada no Diário Oficial da União nº 171, seção 1, página 77, em 9 de setembro de 2021.

Eficacia y Seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19 / Efficacy and Safety of Molnupiravir for the treatment of COVID-19

ANTECEDENTES: El presente informe se realiza a solicitud del Viceministerio de Salud Pública del Ministerio de Salud, y tiene como objetivo identificar la evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad de Molnupiravir en el tratamiento de COVID-19. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en la plataforma Living Overview of the Evidence (L·OVE) de la Fundación Epistemonikos que consulta 10 bases de datos incluyendo Medline, EMBASE, LILACS, medRxiv (un servidor de distribución de manuscritos aún no publicados, sin certificación de revisión por pares) entre otros. La búsqueda se realizó el 13/08/2021. Los detalles de la metodología de búsqueda utilizada por L.OVE se encuentra disponible en: https://app.iloveevidence.com/loves/5e6fdb9669c00e4ac072701d?population=5e7fce7e3d05156b5f5e 032a§ion=methods&classification=all. Adicionalmente se consultó el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) y Clinicaltrials.gov de los Institutos de Salud Pública de Estados Unidos (NIH) para identificar los ensayos en curso. La pregunta PICO abordada es: ¿Cuál es la eficacia y seguridad de Molnupiravir para el tratamiento de COVID-19? Ensayos clínicos controlados que reporten la eficacia y seguridad para al menos uno de los desenlaces de interés. Idioma: inglés o español. Se excluyeron estudios preclínicos, series de casos, reportes de casos, reportes breves y cartas al editor. RESULTADOS: La búsqueda sistemática identificó 34 artículos, a la lectura de título y resumen fueron seleccionados 11, solo 3 respondían a la pregunta PICO. Características de los estudios incluidos: Se identificaron 03 estudios que cumplieron con los criterios de selección: 2 ensayos clínicos en fase I y uno en fase II. Dentro de los resultados, 2 de los reportes corresponden a manuscritos no publicados ni certificados por una revisión por pares, lo que implica que éstos podrían modificar sus resultados y/o conclusiones en sucesivas versiones hasta su publicación y no es posible garantizar que respondan satisfactoriamente la revisión por pares y sean finalmente publicados. CONCLUSIONES: Se identificaron 3 estudios, dos ensayos clínicos de fase I y uno de fase II. Dos ensayos evalúan la seguridad y tolerabilidad de una dosis de Molnupiravir comparada con placebo o cuidado estándar para ser usada en otra fase. Los estudios de fase I, reportan la incidencia de eventos adversos evaluados para el uso de Molnupiravir en dosis desde 200 hasta 800 mg vía oral. Sin embargo, recomiendan la dosis de 800 para futuros estudios. Un estudio de fase II, sugiere el uso de Molnupiravir para reducir la replicación del virus en etapas tempranas de la enfermedad, siendo que en el grupo en el que se presentaron mejores resultados fue con la dosis de 800 mg en solo 55 participantes comparado con 62 participantes en el grupo de 400 mg, 23 en el grupo de 200 mg y 62 en el grupo placebo. No existe evidencia sobre la eficacia o efectividad del uso de Molnupiravir para el tratamiento profiláctico, o terapéutico contra COVID-19, pues los ensayos clínicos desarrollados aún se encuentran en fases iniciales para determinar la dosis adecuada con mejores resultados clínicos.

Remdesivir para el tratamiento de pacientes con COVID-19 (19 de abril 2021) / Remdesivir for the treatment of patients with COVID-19 (April 19, 2021)

INTRODUCCIÓN: El presente informe es producto del trabajo colaborativo de la Comisión Nacional de Evaluación de Tecnologías de Salud (CONETEC), dependiente del Ministerio de Salud de la Nación y creada por RM N° 623/2018. La CONETEC realiza evaluaciones y emite recomendaciones a la autoridad sanitaria sobre la incorporación, forma de uso, financiamiento y políticas de cobertura de las tecnologías sanitarias desde una perspectiva global del sistema de salud argentino. En sus evaluaciones y recomendaciones, la CONETEC tiene en cuenta criterios de calidad, seguridad, efectividad, eficiencia y equidad, evaluados bajo dimensiones éticas, médicas, económicas y sociales. Sus resultados son consensuados mediante discusiones públicas y ponderados a través de un marco de valor explícito, con la participación de todos los actores involucrados en el proceso de toma de decisiones en salud. Los informes y recomendaciones de esta comisión surgen de este proceso público, transparente y colaborativo, siendo de libre consulta y acceso para toda la sociedad. El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad y conveniencia de Remdesivir para el tratamiento de pacientes con COVID-19. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar parámetros de eficacia, seguridad y conveniencia de Remdesivir para el tratamiento de pacientes con COVID-19. METODOLOGIA: Se realizó una evaluación de tecnología sanitaria, basada en evidencia proveniente de revisiones sistemáticas vivas y guías de práctica clínica de alta calidad metodológica para brindar parámetros actualizados y balanceados que sean de utilidad para la toma de decisiones en los diferentes niveles de gestión. RESULTADOS: Efectos en la Salud: Se identificaron tres revisiones sistemáticas que cumplen con los criterios de inclusión del presente informe. Las revisiones sistemáticas identificadas incluyeron 6 estudios aleatorizados para remdesivir en COVID-19 que aleatorizaron un total de 7797 pacientes. La mayoría de los estudios analizados incluyeron pacientes con enfermedad severa a crítica ya que la mortalidad promedio varió entre 8,3% y 12,6%. Uno de los estudios incluyó pacientes leves con una mortalidad del 2%. En relación con el desenlace mortalidad se postuló un posible efecto de subgrupo en el que remdesivir reduciría la mortalidad en pacientes con enfermedad menos severa mientras que no afectaría la mortalidad en pacientes con enfermedad más severa. Sin embargo, el análisis de credibilidad del efecto de subgrupo resultó moderado por lo que continúa siendo incierto si existe o no un efecto diferencial de remdesivir según la severidad de la enfermedad. CONCLUSIONES: El cuerpo de evidencia disponible hasta el momento muestra que remdesivir podría asociarse a beneficios modestos sin eventos adversos severos. La certeza en los efectos de remdesivir sobre la salud de pacientes con COVID-19 es baja. Remdesivir no se encuentra disponible en Argentina. La dificultad para su adquisición en el país y el elevado costo comparativo de esta intervención podría afectar la distribución equitativa de la misma y su disponibilidad en un contexto de alta demanda. Las guías de práctica clínica identificadas entregan recomendaciones condicionales pero discordantes en cuanto a su dirección.

Informe diário de evidências COVID-19: Busca realizada em 5 de agosto de 2020 / Daily evidence report COVID-19: Search conducted on August 5, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 11 artigos e 6 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 8 de julho de 2020 / Daily evidence report COVID-19: search conducted on July 8, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 16 artigos e 11 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 9 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 9, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 23 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca referente aos dias 25, 26 e 27 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search for July 25, 26 and 27, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 13 artigos e 8 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 18 de junho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on June 18, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 12 artigos e 9 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 23 de junho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on June 23, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 7 artigos e 9 protocolos.

Efectividad y seguridad de Remdesivir en el tratamiento de COVID-19: actualización al 03 de junio de 2020 / Effectiveness and safety of Remdesivir in the treatment of COVID-19: update as of June 03, 2020

ANTECEDENTES: La enfermedad por el coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el coronavirus 2 del Síndrome respiratorio agudo grave ó SARS-CoV-2 fue inicialmente reportada en Wuhan, China en diciembre de 2019. Alrededor de un 15% de los infectados desarrollará neumonía severa requiriendo soporte de oxígeno y un 5% adicional progresará a un estado crítico con insuficiencia respiratoria aguda hipoxémica, síndrome de distrés respiratorio agudo y falla multiorgánica que requerirá soporte ventilatorio. Remdesivir es un fármaco con actividad antiviral in vitro e in vivo para virus ARN, entre ellos SARS-CoV-2. En base a los resultados preclínicos, se iniciaron varios ensayos clínicos y algunos resultados iniciales han sido reportados. A la fecha, ha recibido la autorización para uso de Emergencia en COVID-19 severo en países como Estados Unidos, Japón y Corea del Sur. El presente documento representa la actualización de una revisión previa, para identificar nueva evidencia disponible sobre la efectividad y seguridad de Remdesivir. OBJETIVO: El objetivo de la revisión es identificar la evidencia disponible sobre la efectividad y seguridad de Remdesivir en el tratamiento de COVID-19. METODOLOGÍA: La pregunta abordada en la revisión fue: En pacientes con infección confirmada por SARS-CoV-2, ¿el uso de Remdesivir es efectivo y seguro?. Se consideró incluir estudios controlados y revisiones sistemáticas de este tipo de estudios. Para ello, se actualizó la búsqueda sistemática en las bases de datos MEDLINE (vía PubMed), Biblioteca Cochrane, Registro de estudios COVID-19 de Cochrane, Google Scholar, OMS y OPS y medRxiv, desde el 23 de abril de 2020 (última fecha de búsqueda de la Revisión Rápida No07-2020) hasta el 03 de junio de 2020. Según fuera aplicable, se evaluó el riesgo de sesgo y la calidad de la evidencia identificada. RESULTADOS: Se identificaron 4 estudios, dos ensayos clínicos aleatorios compararon el uso de Remdesivir versus placebo, un ensayo clínico evaluó la administración de Remdesivir por 5 días frente a 10 días de tratamiento y una revisión sistemática que incluyó a estos 3 estudios. La población incluida correspondió a pacientes con COVID-19 severo. La mediana del tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas hasta el inicio del tratamiento o la randomización osciló entre 8 a 11 días. Los ensayos clínicos tuvieron riesgo de sesgo bajo a alto. La revisión sistemática fue calificada con certeza general Baja. No se observó un efecto benéfico de Remdesivir respecto a desenlaces de eficacia como mortalidad, duración de ventilación mecánica invasiva, duración del soporte de oxígeno ni duración de la hospitalización. Los resultados de dos estudios fueron divergentes respecto a la mejoría /recuperación clínica. Remdesivir no se asoció a un incremento de eventos adversos, eventos adversos grado 3 o 4. La frecuencia de eventos adversos serios fue menor el grupo que recibió Remdesivir. Un ensayo clínico no mostró diferencias entre administrar Remdesivir por 5 días versus 10 días, en los desenlaces de eficacia evaluados. CONCLUSIONES: No se evidenció un beneficio con el uso de Remdesivir en los desenlaces de mortalidad, duración de ventilación mecánica invasiva, duración del soporte de oxígeno ni duración de la hospitalización. Los resultados de dos estudios fueron divergentes respecto a la mejoría /recuperación clínica. Remdesivir no se asoció a un incremento de eventos adversos, eventos adversos grado 3 o 4. La frecuencia de eventos adversos serios fue menor el grupo que recibió Remdesivir. La certeza de la evidencia fue Baja a Moderada. Un ensayo clínico no mostró diferencias entre administrar Remdesivir por 5 días versus 10 días, en los desenlaces de eficacia evaluados.(AU)

Remdesivir para tratamento de pacientes com COVID-19 / Remdesivir for the treatment of patients with COVID-19

INTRODUÇÃO: O Coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 (abreviado para SARSCoV-2, do inglês Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2), anteriormente conhecido como novo coronavírus (2019-nCoV), é um agente zoonótico recémemergente que surgiu em dezembro de 2019, em Wuhan, China. O referido vírus causa manifestações respiratórias, digestivas e sistêmicas, que se articulam na doença denominada COVID-19 (do inglês Coronavirus Disease 2019) (1). Ainda não há informações robustas sobre a história natural da doença, tampouco sobre as medidas de efetividade para manejo clínico dos casos de infecção pelo COVID19, restando ainda muitos detalhes a serem esclarecidos. No entanto, sabe-se que o vírus tem alta transmissibilidade e provoca uma síndrome respiratória aguda que varia de casos leves ­ cerca de 80% ­ a casos muito graves com insuficiência respiratória ­ entre 5% e 10% dos casos ­, requerendo tratamento especializado em unidades de terapia intensiva (UTI) (2). Sua letalidade varia, principalmente, conforme a faixa etária. TECNOLOGIA: O remdesivir (RDV) é um medicamento de atividade antiviral de amplo espectro contra vírus de ácido ribonucleico (ribonucleic acid, RNA), desenvolvido em 2017 como uma opção de tratamento compassivo para a infecção pelo vírus Ebola, e posteriormente testado para síndrome respiratória do Oriente Médio (cujo agente causador é denominado MERS-CoV, do inglês Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus) e SARS-CoV (4). Seu mecanismo de ação parece interferir na síntese da RNA polimerase viral, causando atraso na terminação da cadeia e diminuição da produção de RNA viral. Cumpre ressaltar que, atualmente, o medicamento RDV ainda está em ensaios clínicos randomizados e foi aprovado para uso compassivo na Agência Europeia de Medicamentos (EMA, do inglês European Medicines Agency) e não possui registro na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Entretanto, tem sido descrito como a terapia mais promissora por ter uma potente atividade in vitro contra o SARSCoV-2. Nesse sentido, a Agência Norte-americana de Medicamentos e Alimentos (FDA, do inglês Food and Drug Administration) recomendou, por meio de uma carta, o uso emergencial do RDV, devido à publicação do Ensaio Clínico Randomizado (ECR) de Wang e col. (2020). OBJETIVO: O objetivo desta nota técnica é analisar as evidências científicas sobre a eficácia, efetividade e segurança do medicamento RDV para o tratamento de pacientes com COVID-19. METODOLOGIA: Foram realizadas buscas nas bases de dados Medline (via PubMed) e Embase, no banco de dados de publicações sobre COVID-19 da Organização Mundial de Saúde (OMS) e no MedRxiv (base pre-print de artigos na área de saúde) (11), com acesso em 20 de abril de 2020 e renovação das buscas em 05 de maio de 2020. A seleção dos estudos foi realizada em duas etapas. Na primeira etapa, foram avaliados os títulos e resumos das publicações identificadas por meio da estratégia de busca e pré-selecionadas as publicações potencialmente elegíveis (fases 1 e 2). Na segunda etapa (fase 3), foi realizada a avaliação do texto na íntegra das publicações préselecionadas para a confirmação da elegibilidade. O processo de seleção foi realizado por meio da plataforma Rayyan. A busca nas plataformas MEDLINE (via PubMed), Embase, MedRxiv e no banco de dados sobre a Covid-19 da OMS resultou em 369 publicações (83 no PubMed, 101 no Embase, 92 no banco da OMS e 93 no MedRxiv), sendo que 71 eram duplicadas. Foram lidos os títulos e resumos das 137 publicações (fase 1 e 2), três estudos foram submetidos à leitura completa (fase 3): uma série de casos com 12 pacientes, um estudo de coorte com de uso compassivo do medicamento em pacientes com Covid-19 e uma revisão sistemática (RS) que comparou o RDV em comparação a placebo, outro medicamento ativo, RDV em outras doses ou esquemas, ou melhor tratamento de suporte. CONCLUSÕES: O primeiro ECR do RDV em comparação ao placebo foi publicado recentemente, porém, o estudo com pacientes adultos internados no hospital por COVID-19 grave não demostrou resultados estatisticamente significantes para nenhum desfecho avaliado. No entanto, a FDA autorizou o uso do RDV de forma emergencial nos EUA. Os resultados dos estudos devem ser interpretados com cautela, pois nenhum deles foi conclusivo para demonstrar a eficácia, efetividade e segurança do RDV, principalmente em razão da pequena quantidade de pacientes incluídos e da ausência de grupo comparador nos estudos observacionais. No dia 23 de março de 2020, o diretor geral da OMS, Dr. Tedros Adhanom Ghebreyesus, anunciou a realização de um grande estudo clínico para testar medicamentos com atividade antiviral contra o SARS-CoV-2 (21). Esse estudo já possui registro de protocolo (NCT04321616) e se propõe a avaliar os medicamentos remdesivir, lopinavir/ritonavir, cloroquina/hidroxicloroquina e interferon beta. Portanto, é necessário e prudente aguardar os resultados de estudos que serão divulgados em um horizonte temporal próximo para estimar o real benefício dessa tecnologia no tratamento de pacientes com a COVID-19.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 25 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 26, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 15 artigos e 10 protocolos.

Tratamiento de pacientes con Síndrome agudo respiratorio por COVID-19 en unidad de cuidados críticos / Treatment of patients with acute respiratory syndrome by COVID-19 in critical care unit

INTRODUCCION: El Síndrome de Agudo Respiratorio Severo por Coronavirus (SARS-CoV-2) es una enfermedad respiratoria aguda causada por un nuevo coronavirus (COVID-19 identificado por primera vez en diciembre de 2019 en Wuhan( Hubei, China) mundo. COVID-19, es un virus ARN, miembro de los coronavirus del género beta estrechamente relacionados con el SARS-CoV 2.Los signos comunes de COVID-19 incluyen fiebre, tos y dificultad para respirar. La definición de caso confirmado de la OMS establece que es la infección confirmada por laboratorio independientemente de los signos y síntomas clínicos. Al momento, no existe un tratamiento antiviral específico para COVID-19, pero la atención de apoyo puede ayudar a aliviar los síntomas y debe incluir el apoyo de las funciones vitales de los órganos en casos severos. El brote comenzó en diciembre de 2019 en Wuhan, provincia de Hubei, China, y se declaró una pandemia mundial el 11 de marzo de 2020.La distribución geográfica incluye a China, la mayor parte de Europa, Reino Unido e Irlanda, Corea del Sur. Existen 332 930 casos confirmados de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), incluidas 14 510 muertes en 151 países de todo el mundo informadas por la OMS al 23 de marzo de 2020. METODOLOGIA: Se realizó una búsqueda no sistemática en la bibliografía, consultando portales de la OMS; OPS, Medline ("(ncov[All Fields] AND "19 (Lond)"[Journal]) AND (Clinical Trial[ptyp] AND "loattrfull text"[sb])"), bases de datos de ETS (CDYork, EUnhta, HTAi, Brisa, Conitec, Cenetec) así como agencias reguladoras en salud(OSTEBA, PBAC, CADTH, NICE), con el término También se consultaron portales de Sociedades científicas, y registros de ensayos clínicos en curso ( Clinical Trials,) con el término " SARS-CoV 2 infection". Se realizaron consultas a informantes claves del Ministerio de Salud tales como neumonólogos, infectólogos y epidemiológos. VALORACION DE LAS EVIDENCIAS: a-Magnitud del problema: los brotes epidémicos generan un entorno de elevadísima incertidumbre para pacientes, equipos de salud, gestores y la sociedad en su conjunto. La pandemia de Covid-19 por sus epidemiología aún desconocida y por no contarse con tratamientos dirigidos para prevenirla (vacunas) ó mitigarla (medicamentos) ha supuesto un problema grave para los sistemas de salud, incluida nuestra región. b-Calidad de la Evidencia: Del conjunto de pautas clínicas analizadas puede establecerse que se trata de evidencias de baja calidad, la mayoría de ellas ensayos clínicos en curso y por lo tanto uso no autorizado de las tecnologías propuestas. El resto de recomendaciones son consensos de expertos que como es sabido, ocupan el nivel más bajo de calidad de la evidencia. Es probable que futuras investigaciones cambien la evidencia disponible y/o permitan valorar la magnitud del beneficio clínico. c-Impacto presupuestario y/o costo-efectividad: no valorado d- Impacto en la salud pública y en la equidad en salud:Desde la perspectiva del paciente deben considerarse que se trata de drogas sin autorización, por lo que requieren ser utilizadas bajo uso de Consentimiento informado. Desde la perspectiva del sistema de salud, son drogas con indicación para otras patologías y dada la baja calidad de la evidencia que sustenta su posible indicación en este caso y atento a las predicciones de casos en la provincia de Mendoza, podría representar además de un uso no seguro, afectando la equidad en salud. CONCLUSIONES: No existen al momento tecnologías específicas que apoyen un uso racional el tratamiento de pacientes con Síndrome agudo respiratorio por COVID-19 en unidades de cuidados críticos. Si bien existen razones plausibles para anticipar efectos entre las drogas antivirales, las mismas no han sido aún aprobadas para tal indicación. El uso de medicación sin licencia autorizada requiere resguardos éticos, tales como el consentimiento informado de los pacientes. Ofrecer a los pacientes la participación en futuros ensayos clínicos que se desarrollen en la provincia es una opción que deberá evaluarse por las autoridades y equipos de salud.